La diabetes tipo 2 es el resultado de una combinación de resistencia a insulina y un defecto en la secreción de la misma. Para determinar el papel de la resistencia a la insulina hepática en animales adultos, nuestro grupo generó un ratón para el receptor de insulina en hígado de forma inducible (iLIRKO). Utilizando esta tecnología fuimos capaces de obtener ratones con distinto grado de deleción del receptor de insulina hepático. Estos ratones mostraron una resistencia progresiva a la insulina inicialmente hepática pero que se extendió a tejidos extrahepáticos. Además, no se observó ningún tipo de patología hepática. Inicialmente se observó un incremento en los niveles de insulina circulantes y un aumento de la masa de célula beta pancreática que fue proporcional al grado de deleción del receptor de insulina en hígado. Finalmente, tiene lugar un fallo en la secreción de insulina por parte de la célula beta pancreática. En este contexto, el hígado de los animales iLIRKO es capaz de sintetizar IGF-1 de forma proporcional al grado de deleción del receptor de insulina en hígado. Además, tuvo lugar un importante incremento en la expresión de la isoforma A del receptor de insulina (IR-A) en las células beta. Más importante, como demostramos en células beta inmortalizadas, IR-A pero no IR-B confiere una gran capacidad proliferativa a las células beta en respuesta tanto a insulina como IGF-1, lo que puede explicar, al menos en parte, los mecanismos involucrados en la hiperplasia de la célula beta pancreática desarrollada por los ratones iLIRKO.